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《Cell》:小膠質(zhì)細胞衍生的C1q能夠以年齡依賴的方式與神經(jīng)元的核糖核蛋白(RNP)復合體相互作用并影響老化腦中的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

作者:   發(fā)布于:2024年07月13日  點擊量:965

2024年6月27日,波士頓兒童醫(yī)院神經(jīng)生物學中心的Beth Stevens團隊的研究人員,在國際知名期刊Cell(IF:45.5)發(fā)表了題為“ Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain”的研究性論文。研究人員發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞來源的C1q通過整合到神經(jīng)元核糖核蛋白(RNP)復合物中,以相分離方式調(diào)節(jié)特定mRNA的翻譯,影響衰老大腦的蛋白穩(wěn)態(tài)和認知功能。

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小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的作用越來越被認為是維持大腦健康和功能的關鍵。作為大腦中的常駐巨噬細胞,小膠質(zhì)細胞參與了許多過程,包括免疫監(jiān)測、突觸修剪和對損傷或疾病的反應。神經(jīng)免疫相互作用介導細胞間通訊,是大腦關鍵功能的基礎。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細胞,通過直接的物理相互作用和分子的分泌來調(diào)節(jié)大腦。一種這樣的分泌因子,補體蛋白C1q,在發(fā)育和疾病模型中都有助于補體介導的突觸消除,但大腦C1q蛋白水平在整個衰老過程中顯著增加。

C1q作為經(jīng)典補體途徑的啟動分子,可介導發(fā)育和疾病相關的突觸修剪。有意思的是,在衰老的人類和嚙齒動物大腦中,C1q蛋白水平顯著上調(diào),而其他補體蛋白則保持較低水平,表明C1q可能存在不通過經(jīng)典補體途徑、且年齡依賴性的功能。在衰老過程中,C1q累積在整個大腦實質(zhì)、突觸和GABA能中間神經(jīng)元。C1q缺失的小鼠(C1qKO)海馬腦區(qū)中突觸可塑性增強,并改善認知和記憶衰退,但敲除C1q增強可塑性并不通過補體途徑介導的突觸修剪。在衰老動物的皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn),C1q分布在神經(jīng)元突觸末端、軸突和樹突內(nèi),提示C1q的年齡依賴性的功能可能通過神經(jīng)元介導。

在發(fā)育期(5天)、成年期(2-3個月)和老年期(1年)的小鼠中分離突觸體,用C1q抗體免疫沉淀(C1q-IP)后進行質(zhì)譜分析,發(fā)現(xiàn)C1q蛋白相互作用在衰老過程中發(fā)生了顯著變化,具體表現(xiàn)為,在發(fā)育過程中C1q主要與細胞外的功能蛋白相互作用,而在衰老過程C1q主要與細胞內(nèi)的活性蛋白相互作用。進一步實驗發(fā)現(xiàn),C1q富集在核糖體,并與核糖體蛋白RPL10a相互作用。免疫熒光發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞體內(nèi)有明顯的點狀C1q信號,并且,C1q信號以衰老依賴的方式,更多地定位于神經(jīng)元。使用神經(jīng)元熒光標記核糖體的小鼠,檢測神經(jīng)元內(nèi)C1q與RNP復合物的相互作用,發(fā)現(xiàn)C1q信號與神經(jīng)元RNP復合物共定位。

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這些發(fā)現(xiàn)的意義在于,作者揭示了一種新的,小膠質(zhì)細胞來源的C1q影響神經(jīng)元功能的機制。通過整合到RNP復合物中,C1q可能能夠調(diào)節(jié)特定mRNA的翻譯,從而影響對神經(jīng)元健康和可塑性至關重要的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這可能對理解與年齡相關的認知能力下降和神經(jīng)退行性疾病有意義,因為在這些疾病中經(jīng)常觀察到蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞。

總之,這項研究的發(fā)現(xiàn)描繪了小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間動態(tài)相互作用的畫面,其中C1q是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)元系統(tǒng)之間的橋梁。C1q在神經(jīng)元RNP復合物中的年齡依賴性積累及其對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的影響突出了小膠質(zhì)細胞在一生中影響神經(jīng)元健康和功能的潛力。這些見解為理解和潛在干預與年齡相關的認知能力下降和神經(jīng)退行性疾病開辟了新的途徑。



原始文獻

Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00639-1