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《Science》: 巨噬細(xì)胞通過胞啃作用介導(dǎo)膜物質(zhì)轉(zhuǎn)移到造血干細(xì)胞HSC

作者:   發(fā)布于:2024年08月13日  點擊量:818

2024年8月9日,阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院Ulrich Steidl、Britta Will、Xin Gao教授團隊,在國際知名期刊Science(IF=56.9)在線發(fā)表題為:Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis的論文。 研究了控制造血干細(xì)胞(HSC)行為的復(fù)雜機制。該研究揭示了HSC調(diào)控的一個新方面,突出了trogocytosis(胞啃)的作用。trogocytis是一種細(xì)胞在HSC及其與巨噬細(xì)胞相互作用中交換膜物質(zhì)的過程。

造血干細(xì)胞(HSC)通常從骨髓(BM)動員到血液循環(huán)中用于臨床移植。然而,單個干細(xì)胞離開骨髓的確切機制尚不清楚。研究人員確定了可動員造血干細(xì)胞池的細(xì)胞外源性和分子決定因素。研究人員發(fā)現(xiàn),一部分HSC在其細(xì)胞表面顯示巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記(F4/80)。盡管功能齊全,但與缺乏巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的干細(xì)胞相比,這些造血干細(xì)胞選擇性地保留生態(tài)位,而巨噬細(xì)胞標(biāo)志物在被迫動員后會離開骨髓。HSC上的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物可以通過胞啃作用(trogocytosis)直接從小鼠和人類環(huán)境中的骨髓駐留巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移而獲得,并由受體酪氨酸蛋白激酶C-Kit(CD117)調(diào)節(jié)??傊@一研究提供了概念證明,即成體干細(xì)胞利用吞噬作用快速建立和激活調(diào)節(jié)功能的分子機制。


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介紹:

造血干細(xì)胞 (HSC) 產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞,并確保造血系統(tǒng)的終生維持和補充。這些成體干細(xì)胞存在于骨髓 (BM) 中的特殊微環(huán)境中,但表現(xiàn)出一種獨特的行為,即其一小部分細(xì)胞群不斷從 BM 中排出,進(jìn)入血液循環(huán)——這一過程被稱為“干細(xì)胞動員”。在臨床上,通過暴露于粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或 C-X-C 趨化因子受體 4 型 (CXCR4) 拮抗劑,通過藥理學(xué)調(diào)節(jié)造血細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)來強制 HSC 動員,從而利用這一特性。從外周血中獲取動員的造血干細(xì)胞用于隨后的造血干細(xì)胞移植,例如,用于治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病患者。

原理:

控制個體造血干細(xì)胞動員到血液中的機制尚不完全清楚。此外,目前的治療方案在相當(dāng)大比例的患者中無法刺激足夠數(shù)量的 HSC 的 BM 流出。因此,我們分析了從小鼠分離的 HSC 表面表達(dá)的蛋白質(zhì),并研究了大多數(shù) HSC 能夠保留在 BM 中而其他 HSC 可以被動員的機制。

結(jié)果:

研究者發(fā)現(xiàn),大部分 HSC 在其細(xì)胞表面顯示巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物,包括 F4/80 和 CD169。我們評估了表達(dá)或不表達(dá)巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的 HSC 的長期再生多譜系再繁殖能力以及在強制動員或衰老時從 BM 動員的能力。巨噬細(xì)胞標(biāo)志物呈遞的造血干細(xì)胞功能完全,并且大部分保留在 BM 中,而沒有可檢測到巨噬細(xì)胞標(biāo)志物呈遞的干細(xì)胞在強制動員時很容易退出 BM。利用 HSC 和巨噬細(xì)胞的體外共培養(yǎng),我們發(fā)現(xiàn) HSC 可以使用滋養(yǎng)細(xì)胞增多 (TROGPos HSCs)——一種表面分子的快速而活躍的轉(zhuǎn)移機制,其中質(zhì)膜片段從一個細(xì)胞運輸?shù)搅硪粋€細(xì)胞。在干細(xì)胞因子存在下,滋養(yǎng)細(xì)胞作用受損。因此,我們利用遺傳和藥理學(xué)小鼠模型,以及基于原代人類細(xì)胞的測定法,來追蹤巨噬細(xì)胞膜材料如何轉(zhuǎn)移到造血干細(xì)胞上。這些努力將受體酪氨酸激酶 C-Kit 確定為干細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞增多癥的標(biāo)志物,并表明在其細(xì)胞表面呈遞高 C-Kit 的 HSC 可以參與這種機制,從鄰近的巨噬細(xì)胞獲取 CXCR4,以增加干細(xì)胞在生態(tài)位中的保留。

結(jié)論:

研究者發(fā)現(xiàn)了一個可定義的可動員干細(xì)胞庫,并證明巨噬細(xì)胞的膜片段轉(zhuǎn)移可以被 HSC 功能化以保留 BM。我們的研究提供了概念證明,即成體干細(xì)胞可以利用滋養(yǎng)細(xì)胞作用快速建立和激活功能調(diào)節(jié)分子機制。這些發(fā)現(xiàn)對在臨床上開發(fā)更有效的 HSC 動員策略具有重要意義,可能通過利用 C-Kit 的藥理學(xué)損傷。它們還將激發(fā)人們的努力,以描述造血干細(xì)胞在其他情況下使用滋養(yǎng)細(xì)胞增多作用來急性獲得功能的程度,以及造血系統(tǒng)可能在多大程度上使用滋養(yǎng)細(xì)胞作用介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷來消除有缺陷的干細(xì)胞。


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該研究首先檢查了HSC的表型特征,發(fā)現(xiàn)一個重要的亞群表達(dá)F4/80,一種典型的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物。這一發(fā)現(xiàn)表明HSC和巨噬細(xì)胞之間存在潛在的聯(lián)系,而巨噬細(xì)胞通常與免疫功能有關(guān)。研究人員繼續(xù)證明,與F4/80陰性HSC相比,F(xiàn)4/80+HSC的再生能力更低。移植后受體小鼠的嵌合體降低證明了這一點,表明F4/80+HSC可能對造血系統(tǒng)的再生沒有那么有效的貢獻(xiàn)。

進(jìn)一步研究F4/80+和F4/80-HSC的動員潛力顯示出顯著差異。F4/80+造血干細(xì)胞對動員具有抵抗力,即使在通常促進(jìn)造血干細(xì)胞釋放到血液中的條件下,也會留在骨髓中。這種頑固行為在G-CSF和AMD3100(常用于臨床環(huán)境的CXCR4拮抗劑)等各種動員刺激中是一致的。HSC上F4/80表達(dá)的年齡相關(guān)性變化也與動員模式相關(guān),老年小鼠的F4/80+HSC減少,動員的HSC增加。

然后,該研究探討了HSC獲取巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物背后的機制。利用能追蹤CD169表達(dá)的遺傳模型,研究人員發(fā)現(xiàn)HSC不僅可以通過細(xì)胞轉(zhuǎn)移獲得F4/80,還可以獲得CD169。這種轉(zhuǎn)移不是由于HSC本身內(nèi)基因表達(dá)的增加造成的,而是通過從鄰近巨噬細(xì)胞攝取膜物質(zhì)形成的。驗證實驗表明,熒光標(biāo)記TdTomato可以在小鼠和人類系統(tǒng)中從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到HSC。

研究人員深入研究了這種細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能影響,重點研究了CXCR4的作用——CXCR4是一種對HSC在骨髓中的保留至關(guān)重要的趨化因子受體。他們觀察到F4/80+HSC在其細(xì)胞表面顯示出更高水平的CXCR4,與它們對CXCR4配體CXCL12的反應(yīng)性增強有關(guān)。這表明,從巨噬細(xì)胞中獲取CXCR4可能是HSC在骨髓生態(tài)位中保留的關(guān)鍵因素。

該研究確定了胞啃作用是介導(dǎo)膜物質(zhì)從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到HSC的機制。時間過程分析和在較低溫度下抑制轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象證明,這個過程很快,需要直接的細(xì)胞接觸。肌動蛋白聚合的參與,如細(xì)胞松弛素D對轉(zhuǎn)移的抑制所示,進(jìn)一步支持了胞啃在這種細(xì)胞相互作用中的作用。

該研究還強調(diào)了受體酪氨酸激酶C-Kit在HSC胞啃中的調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞因子(SCF)是C-Kit的配體,它的存在會損害胞啃作用,表明C-Kit信號傳導(dǎo)可能會負(fù)調(diào)控這一過程。伊馬替尼(imatinib,一種泛酪氨酸激酶抑制劑)的使用進(jìn)一步證實了這一點,它可以減少造血干細(xì)胞中的胞啃作用。該研究還觀察到c-Kit表達(dá)與HSC上F4/80表達(dá)呈正相關(guān),強化了c-Kit在HSC行為中的調(diào)節(jié)作用。

將這些發(fā)現(xiàn)擴展到人類造血干細(xì)胞,作者也觀察到巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的存在。特別是與動員的外周血造血干細(xì)胞相比,骨髓來源的造血干細(xì)胞的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)更高。C-Kit表達(dá)與人類HSC中巨噬細(xì)胞標(biāo)志物存在之間的相關(guān)性與小鼠模型中的觀察結(jié)果相似,強調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化相關(guān)性。

總之,此研究全面了解了HSC和巨噬細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用,揭示了胞啃作用是調(diào)節(jié)HSC行為的關(guān)鍵機制。這項研究不僅加深了我們對HSC生物學(xué)的理解,還為制定治療策略開辟了新的途徑,可能改善HSC在臨床應(yīng)用如造血干細(xì)胞移植中的動員。


相關(guān)研究:

2022年9月22日,Science發(fā)表題為Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality研究論文,巨噬細(xì)胞是造血干細(xì)胞HSC質(zhì)量的控制者。詳情參考鏈接:巨噬細(xì)胞對造血干細(xì)胞HSC的質(zhì)量控制。 在2022年9月22日發(fā)表的論文中,作者使用了我們荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes(貨號CP-005-005)氯膦酸二鈉脂質(zhì)體巨噬細(xì)胞清除套裝。在2024年8月9日的這篇研究中,作者使用了巨噬細(xì)胞示蹤熒光脂質(zhì)體Dil Liposomes。

Dil-Liposomes


原始文獻(xiàn):

Xin Gao et al. Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis. Science 385,eadp2065(2024). 

 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2065